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生殖細胞系における3Dクロマチンリモデリングはゲノム進化の可塑性を調節する
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生殖細胞系における3Dクロマチンリモデリングはゲノム進化の可塑性を調節する

Jun 26, 2023

Nature Communications volume 13、記事番号: 2608 (2022) この記事を引用

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染色体の折り畳みは遺伝子制御に重大な影響を与えますが、その進化的影響は理解されていません。 今回我々は、マウス生殖細胞における3Dクロマチンリモデリングとゲノム構造の進化的変化との関係を調査する。 包括的な統合計算解析を使用して、我々は、(i) 主要な系統群を代表する 14 種の全ゲノム配列を分析して 7 つの祖先齧歯類のゲノムを再構成し、(ii) 系統特異的な染色体再構成を検出し、(iii) 構造およびゲノムの動態を特定します。マウスの精子形成全体にわたる進化的ブレークポイント領域（EBR）のエピジェネティックな特性。 我々の結果は、EBRには初代精母細胞ではプログラムされた減数分裂DNA二本鎖切断（DSB）や減数分裂コヒーシンが欠如しているが、減数分裂後の細胞ではDNA損傷部位や祖先の染色体構成を再現する機能的な長距離相互作用領域と関連していることが示された。 。 全体として、我々は、進化的ゲノム再シャッフルと、DNA損傷応答機構および生殖細胞の動的空間ゲノム構成を統合するモデルを提案する。

種分化のゲノム基盤を明らかにすることは、前例のないほど大量のゲノム資源が利用可能であることによって促進され、生物学における主要な研究優先事項となっています。 近縁および遠縁の両方の哺乳類種の比較ゲノミクスにより、構造進化の変化に関与するゲノム領域が、より破壊され再構成されやすい領域に集中していることが明らかになりました 1,2,3,4。 これに関連して、進化的ブレークポイント領域 (EBR) は、ゲノムシンテニック領域を破壊する構造進化的変化に関与するゲノム領域とみなされます 1、2、3、4。 この進化的再構成の起源と機能的意味を探る中で、研究では、可能性のある要因として反復要素が指摘されている1,5,6。一方、ゲノムの再シャッフルによって引き起こされる遺伝子発現の変化は、ゲノムに特有の新しい適応形質の開発を通じて選択的利点を提供する可能性がある。哺乳類の系統3、4、7、8、9。 EBRに関連する要因の多様性を考えると、ゲノムの配列構成だけが進化中のゲノム不安定性の原因であるとは考えにくく、3Dゲノムの折り畳みの制御も重要な要因である8、10、11、12。

哺乳類のゲノムはクロマチン構造にパッケージ化されており、その制御は、クロマチンがコンパートメント（開いた/閉じた）に組織化されている染色体テリトリーを含む、いくつかの重なり合った組織層に依存しており、その中でトポロジー関連ドメイン（TAD）とDNAから構成されています。ループ10、13、14。 哺乳類の多様化の過程でクロマチンの立体構造と DNA とタンパク質の相互作用がどのように進化したかの特徴付けは、ゲノムの構造と可塑性の起源に関与する機構に関する新しい解釈仮説を提供しています 10,15,16。 ゲノム内の遠く離れた遺伝子座は、細胞周期中に調節的な方法で相互作用し 12、14、15 、それらの最終的な機能に影響を与えるため、ゲノム構成の動態、種間の進化的関係、そして長期的には種分化を探求する根拠を提供します。 この見解は、ゲノム領域の再構成の許容性が高次のクロマチン構造によって決定できると仮定する解釈進化仮説である「統合破壊モデル」によって統一されています10,11。

あらゆる進化的な状態変化と同様、減数分裂前（原始生殖細胞、精原細胞、卵原細胞の増殖）、減数分裂中（精母細胞と卵母細胞）、または減数分裂後の段階（すなわち、円形精細胞）の生殖細胞系で起こる染色体再構成は、後の世代に伝わること。 このような場合、染色体再構成により遺伝子流動が減少し、染色体は異なるが隣接する集団間の再構成領域での組換えが抑制されることで種分化に寄与する可能性があります16、17、18、19。 低レベルの組換えは、これらの領域での新しい突然変異の高度な分岐と固定につながる可能性があり、種特異的な進化圧力に関連する遺伝子の存在と組み合わせると、生殖系列における EBR の適応価値が強化される可能性があります 8。 理論研究では、生殖細胞および/または全能性発生の初期段階でアクセス可能なゲノム領域で遺伝的再構成が起こる可能性が示唆されており、さらなる研究が必要な生殖細胞系におけるEBRの抑制的な役割の存在が強調されています。

98% of the genome with at least 0.1% each. The trivalent state with all three histone marks (E6-E6-E6) was also included, representing a coverage of 0.029% of the mouse genome and making a total of 35 combinations studied (Fig. 2C, Supplementary Fig 6 and Supplementary Table 5)./p> 0.01, p < 0.05) with active or poised chromatin (Fig. 3A and Supplementary Fig 7). This association was stronger with states that transition to E6 and E8 in spermatids (normalised z-score > 0.05, p < 0.05), particularly with those EBRs that occurred in the mouse lineage, suggesting that EBRs occur in chromatin environments prone to rapid change during spermatogenesis./p> 0.01, p < 0.05) (Fig. 3A and Supplementary Fig 7). In particular, EBRs are associated with the ‘closed’ B compartment in pre-meiotic spermatogonia, but with the ‘open’ A compartment in meiotic spermatocytes and post-meiotic spermatids (Fig. 3B and Supplementary Fig 7). Consistent with this, EBRs are associated with ‘closed’ chromatin environments (E0, E4, E5) in spermatogonia and ‘open’ chromatin environments (E2, E6, E8) in both primary spermatocytes and round spermatids. At a finer structural level, too, EBRs are associated with regions that undergo structural remodelling, being associated with TAD boundaries in spermatogonia and spermatocytes, but located within TADs in round spermatids (Fig. 3B and Supplementary Fig 7). Although EBRs were associated with TSS, these regions do not present high levels of expression in spermatogonia but are expressed more highly in round spermatids (Mann–Whitney test, p < 2.2e−16) (Supplementary Fig 8). Overall, our results suggest that EBRs localise preferentially in genomic regions that become accessible as spermatogenesis progresses. Furthermore, evolutionary rearrangements should not disrupt TAD structures in spermatogonia or spermatocytes but may do so in round spermatids./p> 1.3 are shown, ES is based on a FDR adjusted P value (Fisher’s exact test, two-sided). Abbreviations – EBRs evolutionary breakpoint regions, LRIs long-ranged interactions, GO gene ontology, FPKM fragments per kilobase of transcript per million fragments mapped./p> 1.3, see Methods) for genes related with sensory perception (ES = 13.6), lipid biosynthesis and gluconeogenesis (ES = 6.27), oxido-reduction processes (ES = 6.97), response to cytokines (ES = 1.94) and phagocytosis (ES = 1.74) (Supplementary Data 1). Additionally, 33% of these genes were members of relevant superfamilies, such as serpines, zinc finger proteins, olfactory receptors and vomeronasal receptors. Considering differentially expressed genes (DEG) in spermatids when compared to spermatogonia, primary spermatocytes and sperm, GO terms in intra-LRIs were narrowed down to signal transduction, ubiquitinization and chemotaxis, all important biological processes related to spermatogenesis (Fig. 4)./p>3, see Methods) of intra-LRIs with genomic regions located in other chromosomes (genome-wide approach). As such, we detected the presence of 119 spermatid specific inter-LRIs involving different mouse chromosomes (i.e., multiple interactions) (Fig. 4 and Supplementary Data 2). Out of the total 864 genes contained in inter-LRIs, 71% were protein-coding genes, 12% pseudogenes, 9% ncRNAs and 7% long non-coding RNAs. As for GO terms, we detected enrichment (p-value < 0.05 and ES > 1.3, see Methods) for genes associated with negative regulation of peptidase activity (ES = 2.8), G-protein coupled receptor signalling pathway (ES = 2.4), phagocytosis (ES = 2.04), response to cytokines (ES = 1.81), complement activation (ES = 1.68) and arachidonic acid metabolic process (ES = 1.5) (Supplementary Data 3). In contrast to intra-LRI, where 11% (n = 77) of the containing genes were DEG, the percentage of DEGs within inter- LRIs increased up to 48.5% (n = 419), being genes mainly related with cell surface receptor signalling pathway (ES = 1.66) and translation (ES = 1.39) (Fig. 4)./p> 1.3) for genes associated with response to pheromone (ES = 8.06), epoxygenase P450 pathway (ES = 7.12) and sensory perception of smell (ES = 2.75), including vomeronasal and olfactory receptors. Additionally, exocrine-gland-secreting peptide family genes (5%)38 and Pramel genes39 were only present in evolutionary LRIs when compared to LRIs not involved in ancestral chromosomal configurations./p> 3 Mbp (Supplementary Table 1), and two mammalian outgroup species (human and rabbit) were used to generate pairwise alignments with the mouse genome (mm10) using LASTZ with default parameters. LASTZ alignments were converted into chain and net files using Kent toolbox utilities using the parameters -minScore = 1000, -linearGap = medium, C = 0, E = 30, K = 3000, L = 3000, O = 400. The Y chromosome was omitted due to the difficulty in assembling it to a sufficient degree of quality, enrichment of repeats and palindromes in the chromosome50. The coverage of nets of each species was calculated against mm10 to minimise the potential fragmentation introduced into the reconstruction of the ancestral karyotypes./p>98% of the mm10 genome./p> 3./p> 1.3 as default parameter67./p>